二○○三年九月三十日

　　馬免疫球蛋白制品生產(chǎn)工藝相對成熟，且在歷史上對傳染性疾病的預防和治療起到過積極的作用。為使馬抗SARS病毒免疫球蛋白研發(fā)過程科學和規(guī)范，特制定本技術(shù)要求。

定義：馬抗SARS病毒免疫球蛋白是指用滅活SARS病毒或病毒成分免疫馬匹獲得高滴度抗SARS病毒抗體血清，經(jīng)精制、純化后制成的具有中和SARS病毒活性的馬免疫球蛋白制品。

　　一、基本要求

　�。ㄒ唬�從事馬抗SARS病毒免疫球蛋白的研制機構(gòu)應具有與其相適應的人員、場地及設施等條件。

　　（二）SARS病毒的分離、管理、使用及保藏、運輸、處理等應符合國家有關規(guī)定。

　　二、免疫用病毒抗原

　�。ㄒ唬┒痉N：應為引起嚴重急性呼吸道綜合癥（SARS）的冠狀病毒。所有用于生產(chǎn)免疫原的病毒均應來源、分離、特性、背景清晰，且無其他污染，并經(jīng)國家檢定機構(gòu)檢定。詳見國家食品藥品監(jiān)督管理局《SARS病毒滅活疫苗臨床前研究技術(shù)要點》（國食藥監(jiān)注〔2003〕128號）。

　�。ǘ�）免疫抗原的制備：

　　1．在目前SARS病毒保護性抗原未知情況下，應盡量采用全病毒抗原，免疫原應完全滅活，不含活病毒體；免疫用抗原應具有高效價、強免疫原性。免疫用量應定量測定。免疫用抗原中含SARS病毒抗原成分應不低于人用疫苗純度標準。

　　2．病毒滅活與純化:病毒經(jīng)大量培養(yǎng)收獲后，應滅活處理。滅活劑可用甲醛、β—丙內(nèi)酯或其他適宜方法，鑒于SARS病毒的傳染性，滅活方法及效果應驗證確認無活病毒存在，免疫用病毒應經(jīng)純化以達到免疫用要求。純化可采用超濾、柱層析或其它有效方法，純化工藝應經(jīng)驗證。

　　3．佐劑：待免疫病毒抗原可與適當佐劑混合，以增強免疫刺激性，佐劑成分中不得含有人源大分子物質(zhì)，不能有致癌性和致畸性，不應與自然發(fā)生的血清抗體結(jié)合成有害免疫復合物。

　　三、免疫用馬匹

　　馬匹飼養(yǎng)：馬匹管理、免疫、采血應符合2000年版《中國生物制品規(guī)程》中《生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程》中的相關規(guī)定。馬匹一經(jīng)發(fā)現(xiàn)有傳染病或其它嚴重疾患時，必須停止免疫采血，并按相應規(guī)定進行處理。免疫用馬匹不得使用β-內(nèi)酰胺類藥物。生產(chǎn)SARS免疫球蛋白馬匹應單獨圈養(yǎng)。每匹免疫用馬應有完全、獨立的檔案，檔案應包括購入、自體特點、檢疫、體檢資料及身體狀況、免疫時間和位置、抗體效價等。

　�。ㄒ唬�馬匹免疫：馬匹免疫應采用適當方法進行，以獲得最大免疫效價。應用適當方法監(jiān)測馬血清抗體滴度消長情況。

　　（二）采血：可采用連續(xù)免疫和重復采血。血液采集和血漿分離應符合2000年版《中國生物制品規(guī)程》中《抗毒素生產(chǎn)用馬匹免疫方法》中的相關規(guī)定。

　　四、制品生產(chǎn)

　�。ㄒ唬┥�產(chǎn)應符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

　�。ǘ�）工藝過程應進行優(yōu)化，建議采用柱層析純化工藝，以提高制品有效成分純度。胃酶應經(jīng)檢驗，確認無類A血型物質(zhì)污染。

　�。ㄈ�）生產(chǎn)工藝過程應考慮有病毒去除或滅活工藝。

　�。ㄋ模�應采用適當方法對制品生產(chǎn)過程中間體效價和純度進行檢測和監(jiān)控。

　　五、質(zhì)量控制

　　（一）制備抗原用毒種應為引起嚴重急性呼吸道綜合癥（SARS）的冠狀病毒。所有用于生產(chǎn)免疫原的病毒均應來源、分離、特性、背景清晰，且無其他污染，并經(jīng)國家檢定機構(gòu)檢定。詳見《SARS病毒滅活疫苗臨床前研究技術(shù)要點》。

　　（二）免疫用抗原：應制定免疫用抗原純度、免疫原性和雜質(zhì)檢定的特異性方法，以保證免疫原的一致性。雜質(zhì)系指病毒培養(yǎng)過程中的細胞基質(zhì)及其蛋白和培養(yǎng)營養(yǎng)物。

　　（三）應建立制品效價體外定量檢測方法。

　　（四）制品F(ab)��2純度應不低于70%；在保證效價的前提下應盡量降低制品蛋白含量。

　　（五）除效價、F(ab)��2純度外的其他檢測項目應符合抗毒素類制品現(xiàn)行規(guī)程要求。

　　六、制品的安全性和有效性

　�。ㄒ唬�應檢測確認樣品與人、猴各組織以及牛和人血清是否存在交叉反應性。

　�。ǘ�）在目前SARS動物模型不很成功的情況下，可先采用體外檢測法進行本制品的藥效評價，參照其他制品確定效價標準及使用劑量，動物模型成功后，應用動物模型進行藥效評價。

    七、其他

　�。ㄒ唬┌次覈�《藥品注冊管理辦法》中預防和治療用生物制品的技術(shù)要求完成相關研究。

　　（二）本技術(shù)要求將根據(jù)SARS研究進展情況適時進行修訂。