各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

    《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2007〕229號）已于2007年4月19日發(fā)布，2007年6月1日施行。為指導體外診斷試劑的臨床研究及說明書編寫工作，國家局組織制定了《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則》及《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》。現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。

   

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年四月二十八日

    體外診斷試劑的臨床研究（包括與已上市產(chǎn)品進行比較研究在內(nèi)的臨床驗證）是指在相應的臨床環(huán)境中，對其臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。

    申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床研究最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品的使用目的、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床研究方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高研究質(zhì)量并對研究結(jié)果進行科學合理的分析。而臨床研究報告是對臨床研究過程、結(jié)果的總結(jié)，是評價擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據(jù)，是產(chǎn)品注冊所需的重要文件之一。

    本指導原則僅對體外診斷試劑臨床研究提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同臨床使用目的產(chǎn)品的臨床研究方法及內(nèi)容不盡相同。注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的，制定合理的臨床研究方案。國家食品藥品監(jiān)督管理局也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂本指導原則。

    國家法定用于血源篩查及采用放射性核素標記的體外診斷試劑產(chǎn)品，亦參考本指導原則進行臨床研究。

    （一）基本要求

    1．倫理考慮：研究者應考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結(jié)果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審評意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應提供有關(guān)倫理事宜的說明。

    2．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，研究對象的權(quán)益、安全和意志高于研究的需要。

    3．為研究對象保密，尊重個人隱私。防止研究對象因檢測結(jié)果而受到歧視或傷害。

    4．臨床前研究結(jié)果支持進行臨床研究。

    （二）臨床研究單位及人員的要求

    1．診斷試劑的臨床研究單位應為從事人類健康或疾病預防、診斷、治療以及流行病學調(diào)查等活動的法人單位。而且進行研究的產(chǎn)品應該在其所從事的專業(yè)范圍以內(nèi)。

    2．臨床研究單位必須具有相應專業(yè)的技術(shù)人員，必須具有與研究試劑相適應的儀器設備，并能夠確保該項研究的實施。

    3．診斷試劑的臨床研究一般應在至少兩家以上（含兩家）省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、�？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。

    4．注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點及其臨床使用目的，綜合不同地區(qū)人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。

    5．在臨床研究開始前，注冊申請人應與臨床研究工作人員進行臨床研究的預試驗，以便對臨床研究工作人員進行培訓，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗誤差。

    6．在臨床研究全過程中，注冊申請人應考慮吸收流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面專業(yè)人員（或知識），以保證研究方法科學、合理。

    （一）研究方法

    1．新診斷試劑產(chǎn)品的臨床研究

    1．1對于新診斷試劑產(chǎn)品而言，選擇適當?shù)难芯繉ο�，用進行臨床研究的產(chǎn)品與診斷該疾病的金標準（goldstandard）進行盲法同步比較。

    對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對研究對象進行跟蹤研究。在研究開始時，研究者應明確研究對象的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。

    1．2金標準的確定

    金標準是指目前公認的最可靠、最準確、最好的診斷方法，也稱標準診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查（活檢、尸檢）、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、影像診斷（CT、核磁共振、彩色B超）、病原體的分離培養(yǎng)以及長期隨訪所得的結(jié)論。金標準一般是特異性診斷方法，可以正確區(qū)分“有病”和“無病”。

    1．3研究對象的選擇

    研究對象應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是用金標準證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。

    1．4同步盲法測試

    經(jīng)金標準確定的病例與對照組中的受試者樣本同步接受“新的檢驗項目”產(chǎn)品的測定，將測定結(jié)果與金標準判定的結(jié)果進行比較，計算“新的檢驗項目”產(chǎn)品測定結(jié)果與金標準判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計學指標，再根據(jù)這些指標對新產(chǎn)品進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結(jié)果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證診斷試驗結(jié)果真實可靠的關(guān)鍵。

    2．“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床研究

    選擇已批準上市產(chǎn)品，采用進行臨床研究的產(chǎn)品與已批準上市產(chǎn)品針對臨床樣本進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效（equivalent）。

    2．1對比試劑的選擇

    在采用已批準上市產(chǎn)品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時應充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學，臨床使用目的和范圍，主要性能指標、標準品或校準品的溯源情況、推薦的參考值（參考范圍）等，以便對試驗結(jié)果能夠進行科學的分析。

    2．2研究對象的選擇原則同1．3。

    2．3關(guān)于對比試驗研究中測定結(jié)果不符的樣本

    應采用金標準或其他方法再次進行確認試驗，以便對臨床研究結(jié)果進行分析。

    3．關(guān)于變更申請中產(chǎn)品臨床研究方法

    根據(jù)變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來的影響，采用變更前產(chǎn)品與變更后產(chǎn)品進行對比試驗的方法，證明變更后產(chǎn)品達到變更前產(chǎn)品的質(zhì)量水平。

    4．關(guān)于進口注冊產(chǎn)品臨床研究方法

    對于進口注冊產(chǎn)品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標和有效性。申請人或/臨床研究者應考慮不同國家或地區(qū)的流行病學背景、病原微生物的特性，不同種屬人群所適用的參考值（或參考范圍）等諸多因素，進行具有針對性的臨床研究。

    （二）關(guān)于臨床研究樣本量

    注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者應根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求。

    罕見病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

    1．一般要求

    （1）第三類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例。

    （2）第二類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例。

    （3）第一類產(chǎn)品：一般情況下不需進行臨床研究。

    2．特殊要求

    2．1國家法定用于血源篩查的項目，及預期用途為血源篩查的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為10000例。

    2．2采用體外核酸擴增（PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。

    2．3與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。

    2．4采用放射性核素標記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。

    2．5新診斷試劑產(chǎn)品（未在國內(nèi)批準注冊的產(chǎn)品、被測物相同但分析敏感度指標不在國家已批準注冊產(chǎn)品范圍內(nèi)，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品），其臨床研究樣本量要求同第三類產(chǎn)品。

    臨床研究報告應該對試驗的整體設計及其關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。

    注冊申請人（簡稱申請人）或臨床研究負責機構(gòu)應該對各臨床研究單位的報告進行匯總，并完成臨床研究總結(jié)報告。臨床研究報告的格式及內(nèi)容如下：

    （一）首篇

    首篇是每份臨床研究報告的第一部分，所有單個的臨床研究報告均應包含該部分內(nèi)容。

    1．封面標題

    包括進行臨床研究產(chǎn)品的通用名、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、產(chǎn)品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

    2．目錄

    列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應頁碼。

    3．研究摘要

    對臨床研究情況進行簡單的介紹。

    4．試驗研究人員

    列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學分析的負責人、臨床研究報告的撰寫人。

    5．縮略語

    臨床研究報告中所用的縮略語的全稱。

    （二）正文內(nèi)容和報告格式

    1．基本內(nèi)容

    1．1引言

    介紹與臨床研究產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)、外已批準上市產(chǎn)品的應用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床研究單位間的合作關(guān)系。

    1．2研究目的

    說明本臨床研究所要達到的目的。

    1．3試驗管理

    對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述。

    管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。

    1．4試驗設計

    1．4．1試驗總體設計及方案的描述

    試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。

    1．4．2試驗設計及研究方法選擇

    試驗設計中應包括以下內(nèi)容：

    （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

    （2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準。

    （3）樣本采集、保存、運輸方法等。

    （4）金標準（goldstandard）或?qū)Ρ仍囼灝a(chǎn)品的確立。

    （5）臨床研究用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試驗產(chǎn)品的注冊情況。

    （6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。

    （7）臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。

    （8）研究過程中方案的修改。

    一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。對于研究中的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。

    1．5臨床研究結(jié)果及分析

    1．6討論和結(jié)論

    2．有關(guān)臨床研究中特別情況的說明

    3．附件

    3．1臨床研究中所采用的所有診斷試劑產(chǎn)品的使用說明書。

    3．2臨床研究中的所有試驗數(shù)據(jù)。

    3．3主要參考文獻。

    體外診斷試劑說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、對試驗結(jié)果的解釋、注意事項等重要信息，是指導使用者正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應用試驗結(jié)果的重要技術(shù)性文件。

    本指導原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的有關(guān)要求，參考EMEA、FDA、IFCC等有關(guān)體外診斷試劑說明書撰寫方面的文獻，同時借鑒了按藥品注冊管理的工作經(jīng)驗，對說明書編寫的格式及各項內(nèi)容的撰寫進行了詳細的說明。其目的是為編寫體外診斷試劑說明書進行原則性的指導，同時，也為注冊管理部門審核說明書提供技術(shù)參考。

    由于診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床使用目的差別大，不同臨床使用目的產(chǎn)品的說明書內(nèi)容不盡完全相同。注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的編寫說明書，以便于關(guān)注者獲取準確的信息。

    【產(chǎn)品名稱】

    通用名稱：

    商品名稱：

    英文名稱：

    【包裝規(guī)格】

    【預期用途】

    【檢驗原理】

    【主要組成成份】

    【儲存條件及有效期】

    【適用儀器】

    【樣本要求】

    【檢驗方法】

    【參考值（參考范圍）】

    【檢驗結(jié)果的解釋】

    【檢驗方法的局限性】

    【產(chǎn)品性能指標】

    【注意事項】

    【參考文獻】

    【生產(chǎn)企業(yè)】

    【醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號】

    【醫(yī)療器械注冊證書編號】

    【產(chǎn)品標準編號】

    【說明書批準及修改日期】

    【產(chǎn)品名稱】

    1．通用名稱：

    通用名應當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》中的命名原則�！吨袊�生物制品規(guī)程》收載的品種，其通用名、英文名應與《中國生物制品規(guī)程》一致。

    2．商品名稱：

    同時標注通用名稱和商品名稱時，應當分行，不得連寫，并且商品名稱的文字不得大于通用名稱文字的兩倍。不得使用夸大、斷言產(chǎn)品功效的絕對化用語，不得違反其他法律、法規(guī)的規(guī)定。

    【包裝規(guī)格】

    注明可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××人份/盒、××ml。

    【預期用途】

    詳細說明產(chǎn)品的預期用途，如定性或定量測定、篩查、自測、確認等。說明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

    【檢驗原理】

    詳細說明試驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

    【主要組成成份】

    1．對于產(chǎn)品中包含的試劑組份：①說明名稱、數(shù)量、每個組成成份在反應體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其他特性。②明確說明不同批號試劑盒中各組份是否可以互換。

    2．對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必須的試劑組份：生產(chǎn)企業(yè)應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

    3．對于標準品（校準品）和質(zhì)控品：①說明主要組成成份及其生物學來源。②注明標準品（校準品）的定值及其溯源性。③注明質(zhì)控品的允許范圍。

    【儲存條件及有效期】

    1．說明產(chǎn)品的儲存條件如：2-80C、-180C以下、防止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線，濕度等也必須說明。如果打開包裝后產(chǎn)品或工作液的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或工作液的儲存條件也必須注明。

    2．有效期：說明在儲存條件下的有效期。如果打開包裝后產(chǎn)品或工作液的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，打開包裝后產(chǎn)品或工作液的有效期也必須注明。

    【適用儀器】

    說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的所有信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

    【樣本要求】

    應在以下幾方面進行說明：

    1．在樣本收集過程中的特別注意事項。

    2．為保證樣本各組份穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑。

    3．已知的干擾物。

    4．能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。

    【檢驗方法】

    為保證試驗的正確進行，應在以下幾方面對試驗的每一步進行詳細說明：

    1．試劑配制：各試劑組份的稀釋、混合及其他必要的程序。

    2．必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。

    3．校準程序（如果需要）：標準品（校準品）的準備和使用，標準曲線的繪制方法。

    4．質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

    5．試驗結(jié)果的計算，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。

    【參考值（參考范圍）】

    說明參考值（參考范圍），并簡要說明參考值（參考范圍）的確定方法。

    【檢驗結(jié)果的解釋】

    說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

    【檢驗方法的局限性】

    說明該檢驗方法的局限性。

    【產(chǎn)品性能指標】

    說明該產(chǎn)品的主要性能指標。

    【注意事項】

    注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

    如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應給出具有潛在感染性的警告。

    【參考文獻】

    注明引用的參考文獻。

    【生產(chǎn)企業(yè)】

    系指該產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，按下列方式列出：

    企業(yè)名稱：

    地址：

    （須標詳細地址；注冊地址和生產(chǎn)地址不同的，應分別列出。）

    郵政編碼：

    電話和傳真號碼：

    網(wǎng)址：

    進口產(chǎn)品還應有售后服務單位的名稱、地址、聯(lián)系方式。

    【醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號】

    境內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應注明生產(chǎn)企業(yè)許可證編號。

    【醫(yī)療器械注冊證書編號】

    注明該產(chǎn)品的注冊證書編號

    【產(chǎn)品標準編號】

    注明該產(chǎn)品的產(chǎn)品標準編號。

    【說明書批準日期及修改日期】

    注明該產(chǎn)品說明書的批準日期。如曾進行過說明書的變更申請時，還應該同時注明說明書的修改日期。