各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

    為落實國家局制定的《整頓和規(guī)范藥品研制、生產、流通秩序工作方案》（國食藥監(jiān)辦〔2006〕465號），嚴格審評審批化學藥品注射劑、中藥注射劑和多組分生化注射劑等安全性風險較大的3類品種。國家局組織制定了《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》和《多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行）》（以下稱《技術要求》），現(xiàn)予發(fā)布，請參照執(zhí)行，并將有關事宜通知如下：

    一、國家局已受理但尚未批準注冊的化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑應參照《技術要求》進行研究。

    二、已經批準注冊的化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑也應參照《技術要求》進行相關研究，并在申報再注冊時提供相關研究資料。

    三、對已上市化學藥品注射劑、多組分生化藥注射劑進行仿制、改變劑型或者改變給藥途徑研究時，研究者應當慎重考慮已上市品種的研究基礎。

    附件：1．化學藥品注射劑基本技術要求（試行）

    2．多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行）

   

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年一月十日  

   

附件1：

    本技術要求適用于化學藥品中各種注冊分類的注射劑。本技術要求主要針對目前化學藥品注射劑研發(fā)、生產和使用中存在的突出問題，在遵循一般評價原則的基礎上，通過分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素，結合品種的上市基礎等，提出化學藥品注射劑審評中的重點關注點和相應的技術要求。

    （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

    對劑型的必要性、合理性進行評價通常應綜合考慮如下因素：

    1.藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性

    藥物的理化性質（溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等）、穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）和生物學特性（吸收、分布、代謝、消除等）可以為劑型的選擇提供指導，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。

    2.臨床治療的需要

    在明確藥物理化性質及生物學性質的基礎上，應結合藥物臨床治療需求選擇劑型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。

    如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。

    3.臨床用藥的順應性

    包括醫(yī)生用藥的方便以及患者使用的順應性。

    除此之外，還要考慮制劑工業(yè)化生產的可行性及生產成本等。

    對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種，以及由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應對所改劑型與原劑型進行安全性、有效性、質量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點和優(yōu)勢。

    （二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則

    注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。在選擇確定劑型時，要權衡考慮各種劑型的無菌保證水平、雜質的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等，從中選擇最優(yōu)劑型。

    對于國內外已上市的注射劑，根據(jù)當前對注射劑不同劑型選擇合理性的認知，如已上市劑型為最優(yōu)劑型，研制產品一般應首選已上市劑型；如已上市劑型不是最優(yōu)劑型，則不宜再仿制該劑型。

    對于國內外均未上市的注射劑，或依據(jù)國內外已上市注射劑改變劑型的產品，在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平考慮，劑型選擇尚應遵循以下原則：

    1.首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝，并保證SAL≤10-6。

    2.對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。

    3.大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。

    （一）未在國內外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則

    1.根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂。

    2.工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產設備等的限制）。

    （二）在國外和/或國內已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

    產品規(guī)格應根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應符合國家有關規(guī)定。

    對于國內外已上市注射劑，根據(jù)當前對注射劑規(guī)格選擇合理性的認知，如已上市規(guī)格合理（被仿制產品無詳細臨床研究資料，對于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外），應選擇已上市同劑型的相同規(guī)格。對于仿制國內外已上市產品同時增加規(guī)格、改變劑型產品的規(guī)格選擇、對已上市產品增補規(guī)格的，應符合以下要求：

    1.所選規(guī)格應在說明書規(guī)定的用法用量范圍內，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。

    2.所選規(guī)格一般應為常規(guī)規(guī)格（如小容量注射液體積常規(guī)為1、2、5、10、20ml；大容量注射液體積常規(guī)為50、100、250、500ml等）。

    3.所選規(guī)格應為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理。

    4.對于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應有充分數(shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應進行安全有效性的系統(tǒng)評價。

    （一）原料藥質量控制

    1.未在國內外上市的注射劑

    未在國內外上市的注射劑原料藥的質量應符合注射用原料藥的一般要求，并應重點關注以下問題：

    （1）申報臨床時，應關注注射給藥途經的非臨床安全性研究所用樣品的質量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥，在有關物質的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關指標。

    （2）申報生產時，應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全性研究結果。原料藥的上市質量標準中，有關物質的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關技術要求可參考《化學藥物雜質研究的技術指導原則》。

    （3）用于粉末直接分裝的原料藥，工藝中應采用可靠的方法進行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應在百級環(huán)境下進行，質量應達到無菌保證的要求，無菌檢查及細菌內毒素檢查應符合規(guī)定。

    2.在國外和/或國內已上市的注射劑

    （1）采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者，應提供原料藥合法來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業(yè)、批準文號、執(zhí)行的質量標準、檢驗報告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議等。若為進口原料藥，還應提供進口注冊證。

    （2）采用新研制的原料藥申報注射劑者，應與制劑同時申報原料藥，并應按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料。原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。

    （3）有注射用原料藥上市的，應使用有合法來源的注射用原料藥申報注射劑。

    若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。在注冊申請時，除提供相關的證明性文件外，應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。精制的主要目標是降低雜質含量，使其符合注射用要求，故應對精制后樣品按照《化學藥品雜質研究的技術指導原則》的要求進行規(guī)范的雜質研究。

    3.上市后藥品改變原料藥

    注射劑經批準上市后，如需更改原料藥的生產商或質量標準等，應按補充申請進行申報。

    （二）輔料質量控制

    1.輔料選用的基本原則

    （1）應采用符合注射用要求的輔料；

    （2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；

    （3）應盡可能采用注射劑常用輔料。

    2.使用已批準上市的注射用輔料

    使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業(yè)、執(zhí)行的質量標準、檢驗報告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議，有批準文號的還應提供批準文號，進口輔料還應提供進口注冊證。

    3.使用尚未批準供注射途經使用的輔料

    使用尚未經國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申報。

    （1）使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品注冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質量標準及檢驗報告。在制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊。

    （2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料，可對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內控標準的制定依據(jù)。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。

    4.上市后藥品改變輔料

    注射劑經批準上市后，如需更改輔料的相關內容，例如生產商或質量標準等，應按補充申請進行申報。

    為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制。

    （一）處方研究

    注射劑處方研究應包括對處方組成（原料藥、輔料）的考察、處方設計、處方篩選及優(yōu)化、處方確定等內容。

    1.處方組成的考察

    （1）原料藥：處方設計前應詳細調研分析原料藥的理化性質（如外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質情況）、生物學性質（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質、毒副作用及治療窗等），為處方設計提供依據(jù)。

    （2）輔料：應調研分析擬用輔料的理化性質與合理用量范圍，調研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究資料的，應進行相容性研究。

    對輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明在注射途徑下的安全性。

    2.處方設計

    處方設計應在上述對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應用的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先設計幾種基本合理的處方，然后結合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質量的關鍵因素。

    3.處方篩選和優(yōu)化

    處方篩選和優(yōu)化是在處方設計的基礎上，針對確定的影響制劑質量的關鍵因素，采用各種實驗設計（如比較法，正交設計、均勻設計等），做進一步優(yōu)化，對關鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇�？疾煸u價指標除應包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒外，還應包括穩(wěn)定性評價。

    處方研究階段的穩(wěn)定性評價主要通過影響因素試驗進行，對于給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定。

    4.處方的確定

    通過處方篩選、質量研究及相關穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對于需要進行臨床試驗的注射劑，處方的最終確定尚需結合臨床試驗結果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結果，必要時需要對處方做進一步修訂完善。

    （二）制備工藝研究

    1.制備工藝的選擇

    注射劑制備工藝應根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點，在對具體劑型的常用制備工藝進行研究分析的基礎上，結合具體藥物及輔料的理化性質（如容易氧化的藥物工藝中應采用充氮、除氧等措施），選擇適當?shù)闹苽涔に�。若常�?guī)制備工藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，并提供充分的試驗依據(jù)。

    制備工藝中一般應包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，可對原輔料細菌內毒素含量進行嚴格控制，或者先對原輔料分別進行除熱原處理。

    2.工藝參數(shù)的確定

    基本的制備工藝選擇確定后，應結合藥物的理化性質、制劑設備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù)。研究過程中需注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產品質量的影響，并確定制備工藝的關鍵環(huán)節(jié)。對于關鍵環(huán)節(jié)，應考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產品質量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響，根據(jù)研究結果，建立相應的質控參數(shù)和指標。

    3.工藝的驗證

    所選擇的制劑制備工藝應當經過驗證。驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產階段對工藝的驗證。

    工藝研究階段的驗證是通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑中間產品及終產品質量的分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進行驗證和評價。

    放大生產階段對工藝的驗證主要是考察所采用的制備工藝在規(guī)�；�生產時的可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產進行驗證和評價。應至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產品，對其制備過程的工藝控制進行評價，并對產品的質量及質量均一性進行評價。中試生產的設備應與大生產一致。實際生產中若采用的工藝設備與中試規(guī)模不同，應重新進行工藝驗證。

    4.注射劑滅菌工藝及其驗證

    注射劑的滅菌是保證制劑質量和用藥安全的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇及驗證應符合以下原則：

    （1）大容量注射劑

    ①應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應保證產品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。

    ②如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。

    ③工藝驗證：應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產線驗證一并進行。主要包括以下試驗：

    滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產品中的污染菌及其耐熱性的測定；

    熱穿透試驗；

    微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F0≥12）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰(zhàn)試驗。

    （2）粉針劑

    一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）的要求進行生產與驗證。

    ①凍干粉針劑

    凍干粉針劑無菌生產工藝驗證中的設備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產線GMP要求的常規(guī)內容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關鍵手段。

    常規(guī)的工藝驗證試驗包括：

    培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產品均應進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見表1。

    除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。

    ②無菌分裝粉針劑

    無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產線的基本條件和對生產工藝各環(huán)節(jié)嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產品是一致的。嚴格執(zhí)行GMP的有關要求，是無菌粉針劑生產的重要質量保證。

    工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數(shù)、批量與合格標準見表1。

    表1：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準

（3）小容量注射劑

    ①應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。

    ②如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。

    ③對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝，技術要求同凍干粉針劑。

    對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，生產線的驗證應結合無菌生產工藝進行。

    注射劑生產過程中，除應選擇恰當?shù)臏缇�工藝外，還應對滅菌前產品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，應進行滅菌前后的質量對比研究，考察項目需全面，相關方法需驗證。

    注射劑質量研究及質量標準制訂的一般要求可參見《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》，并特別關注以下問題：

    1.質量研究內容的確定

    對于注射劑，需要重點關注的研究項目通常包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、細菌內毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。

    此外，粉針劑還應檢查干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應進行異常毒性、升壓物質、降壓物質的檢查；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量檢查。

    2.方法學研究

    注射劑常規(guī)項目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細菌內毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒、重金屬。同時還應考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質、輔料等是否對試驗結果有影響等問題。必要時修訂方法以適應所研究藥品的需要，但需有相應的試驗或文獻的依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應做詳細的方法學研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性。

    與具體品種相關的檢測方法，如有關物質檢查和含量測定，應參考《化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則》、《化學藥物雜質研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》等相關的技術指導原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關的指導原則經過詳細的方法學驗證，確認所選擇方法的可行性。

    3.質量標準的制定

    （1）項目的確定

    一般而言，注射劑質量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價）測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期�？股�素類還應包括異常毒性、升壓物質、降壓物質等項目。此外，應根據(jù)研究結果確定是否對抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢測項目。

    應特別關注質量標準中和產品安全性、有效性相關的項目是否全面。

    （2）限度的確定

    現(xiàn)行版藥典對注射劑的一些常規(guī)檢查項的限度已經進行了規(guī)定，可以作為參考。

    與具體品種相關的檢測項目，例如有關物質，其限度的確定需要有試驗或文獻依據(jù)，具體要求可參閱《化學藥物雜質研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》等相關的技術指導原則。為保證產品的安全性，對于不同類型產品雜質限度合理性評價的考慮如下：

    第一，對于未在國內外上市的注射劑，雜質限度的確定要基于雜質安全性評價的結果。

    第二，對于國外已上市但國內未上市的注射劑及其改劑型產品，雜質限度的確定要基于國外上市產品（關注其來源）的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產品的要求。如果達不到國外上市產品的控制要求，或無法獲得國外上市產品的質量控制信息，則應參照未在國內外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為雜質限度的確定提供依據(jù)。

    第三，對于國內已上市注射劑及其改劑型、改鹽產品：必須與上市產品（原則上為原發(fā)廠產品）通過質量對比研究確定限度的合理性。原則上，雜質的種類和含量應不多（高）于已上市產品，同時為保證批間產品質量的一致性，注意完善質量標準，例如增加已知雜質、單個雜質的檢查要求等。如果研制產品與上市產品相比雜質種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產品的處方與制備工藝，將雜質含量降到上市產品規(guī)定的質控限度內，以保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上市產品雜質確定依據(jù)不充分，則研制產品應按未在國內外上市注射液的要求進行系統(tǒng)的雜質研究。

    穩(wěn)定性研究的設計應根據(jù)不同的研究目的，結合原/輔料的理化性質、注射劑劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。通過不同試驗獲得的穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)分析，確定藥品的貯藏條件、包材/容器和有效期。

    1.穩(wěn)定性研究設計和內容

    注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模、包裝和放置條件和考察時間點參見《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》，考察項目通常應包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。

    注射劑穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，具體內容參見《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》。此外，對于注射液，還應進行凍融試驗，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；對采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進行。

    2.穩(wěn)定性研究結果評價

    （1）貯藏條件的確定

    通常應綜合影響因素、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析并確定。

    對于仿制藥注射劑，應根據(jù)所進行的穩(wěn)定性研究結果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應直接調整貯藏條件或有效期，而應考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。

    （2）包材/容器的確定

    應選取可作為注射劑包材/容器的材料，進行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎上，根據(jù)影響因素試驗結果、加速試驗和長期試驗的研究結果進一步驗證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應在穩(wěn)定性考察過程中對部分留樣產品進行平放、倒置處理，以全面觀察內容物與膠塞的相容性。

    由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗中應增加容器密封性的考察。

    （3）有效期的確定

    注射劑的有效期應以長期試驗的結果來確定。確定的有效期應不超過所檢測數(shù)據(jù)仍在質量標準規(guī)定限度之內的最后一個時間點。

    由于注射制劑通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質等），暴露量和絕對生物利用度高，安全性風險相對較大。因此在劑型選擇必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評價是非臨床評價的重點。

    （一）未在國內外上市的注射劑

    對于未在國內外上市的注射劑，一般應采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內注射、皮下注射等）進行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進行長期毒性試驗的同時進行毒代動力學研究。

    （二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物

    由口服等其他給藥途徑改為注射給藥時，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產物和/或雜質的產生，可能帶來新的安全性擔憂。因此在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學特征明確的前提下，首先應進行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動力學研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動力學特征的變化情況，結合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設計與原給藥途徑比較的毒理試驗（包括毒代動力學試驗）。在試驗過程中注意考察是否產生了新的毒性靶器官、毒性反應的程度是否增加、是否可恢復及其與給藥劑量或暴露量的關系。

    （三）與雜質相關的安全性評價

    未在國內外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質的種類與含量應不少（低）于臨床試驗樣品或上市產品，研究中應注意考察與雜質相關的毒性反應，為雜質限度的確定提供依據(jù)。由于動物與人在毒性反應上可能存在的差異、臨床試驗樣本量的限制，致使在新藥申請上市時的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質限度可能仍不能完全保證產品的安全性，因此應在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應，并對新增不良反應的原因進行分析，如可能與雜質有關，應設法降低雜質含量，或針對雜質進行更深入的毒理研究。

    對于仿制國外或國內已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產品的雜質安全性已知，則研制產品的雜質種類和含量應不多（高）于上市產品；如雜質種類和數(shù)量多（高）于上市產品，則應首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質含量降到規(guī)定的質控限度以內。如仍不能達到要求，應對相關雜質進行定性，結合雜質的化學結構提供相關試驗（如采用含雜質樣品或雜質純品進行的毒理研究）和/或文獻資料，作為雜質限度確定的依據(jù)。如果上市產品的雜質安全性未知，則應按未在國內外上市藥物的要求進行系統(tǒng)的雜質安全性研究。

    如果缺乏已上市品種所含雜質情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質的種類和含量與已上市品種是否一致時，應對相關雜質進行定性，對于安全性擔憂較大者，采用含雜質樣品或雜質純品進行相關的毒理研究，為雜質限度的確定提供依據(jù)。

    （四）特殊注射制劑的安全性評價

    某些特殊注射制劑（脂質體、微球、微乳等）的制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發(fā)生改變，從而帶來毒性性質和程度的變化。因此在普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型時，首先應進行二者的比較藥代動力學研究，根據(jù)研究結果確定如何開展進一步的毒理研究。

    （五）注射劑輔料的安全性評價

    注射劑輔料的安全性應有試驗和/或文獻資料支持。對于新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應針對制劑進行相應的毒理研究外，尚應通過輔料的相關毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。

    （六）注射給藥特殊安全性試驗的關注點

    注射給藥特殊安全性試驗包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗。在進行相關研究和評價時，應重點關注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時注意給藥次數(shù)、容積、速度等對試驗結果的影響。另外，應重視刺激性試驗的病理組織學檢查和過敏試驗陽性對照組的試驗結果。

    當注射給藥特殊安全性試驗中的受試藥物出現(xiàn)陽性結果時，建議采用已上市的同類藥物作為對照，進一步進行對比研究，根據(jù)對比研究的結果和已上市藥物的臨床應用情況，分析和判斷其陽性結果的臨床安全性風險和可接受性。

    注射劑的臨床研究應符合現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)文件的基本要求。在此基礎上，應認真分析藥物背景信息（如國內外臨床研究和應用信息），明確臨床研究的目的，并根據(jù)研究目的決定后續(xù)的臨床試驗設計方案和實施過程等。

    （一）未在國內外上市的注射劑

    應進行系統(tǒng)的上市前臨床試驗（包括Ⅰ～Ⅲ期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評估其臨床應用的風險/利益比。

    對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應當關注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動力學比較研究、適應癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。

    與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同，未在國內外上市的注射劑的臨床研究應關注以下幾個特點：①目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定詳細的臨床研究計劃，通過一系列逐步推進以及相互關聯(lián)的臨床研究達到產品開發(fā)的目的。②探索性：此類藥物由于沒有上市的經驗和數(shù)據(jù)，對于適應癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進行仔細的探索。③系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。④共性與個性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風險和獲得最大的研究效率。

    （二）國外已上市但國內未上市的注射劑

    1.國外已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    此類藥品臨床研究的主要目的在于驗證中國人使用該藥物的安全性、有效性是否與國外獲取的信息一致，其已在國外獲準的適應癥和用法用量等是否仍然適用于中國人。

    應根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結果、國外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設計。一般應進行人體藥代動力學研究和必要的臨床試驗。

    2.國外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    此類藥品應根據(jù)國外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識產權保護的信息）的多寡和認知程度，以及藥物種族差異的考慮，結合臨床前研究基礎決定具體的試驗目的和試驗設計。

    在完全不能獲取國外的任何臨床信息的情況下，應按照未在國內外上市藥物的臨床研究思路和策略進行臨床試驗，全面系統(tǒng)地探索其在中國人應用的安全有效性。

    （三）國內已上市的注射劑

    1.國內已上市，且可獲得系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    此類藥品的臨床研究應根據(jù)已有的臨床信息，結合臨床前研究基礎等情況而確定。

    基于以下前提：①與上市產品適應癥、用法用量一致，且上市產品的安全有效性已經得到了充分的驗證和認可；②含有與上市產品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致；③處方合理，輔料不會帶來安全性的隱患，制劑因素也不會影響藥物的體內行為；④對影響產品的安全性因素（例如雜質的種類與數(shù)量）進行了充分評估，不存在安全性的隱患。只需通過藥學控制即可達到與上市產品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究。

    如以上任何一個條件不能確定符合相應要求，應視具體情況進行必要的臨床試驗。

    2.國內已上市，但未能獲得系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    此類藥品應視具體情況（可借鑒已有的、不涉及知識產權保護的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗目的和試驗設計，進行必要的臨床試驗以進一步驗證其安全有效性。

    如果藥物已有較為廣泛的臨床應用基礎，不良反應的發(fā)生情況可以接受，臨床研究重點關注其有效性的驗證。如果藥物的臨床應用基礎較為薄弱，對其安全性的評價也缺乏充分的信息，應參照未在國內外上市藥物的臨床研究的一般原則，結合現(xiàn)有的臨床研究和應用信息，對其安全有效性進行系統(tǒng)研究和評價。

    （四）特殊注射劑

    特殊注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內藥代動力學行為的制劑，例如脂質體、微球、微乳等。

    1.國內未上市的特殊注射劑

    因特殊的注射劑可能導致體內的藥代動力學行為較普通劑型發(fā)生重大改變，此類藥品無論國外上市與否，一般應按照未在國內外上市的藥物研發(fā)的一般原則進行臨床試驗，以充分評價其安全有效性。

    如國內已有普通注射劑上市，應關注二者在藥代動力學、耐受性等方面的差別，在此基礎上進行系統(tǒng)的臨床研究評價特殊注射劑的安全有效性。

    2.國內已上市的特殊注射劑

    一般認為，特殊的注射劑需通過規(guī)范的工藝過程和方法進行產品的質量控制。因此，盡管國內已有同類產品上市，此類品種也應結合其臨床前研究基礎以及上市產品的安全有效性信息，需要進行必要的臨床試驗來驗證其療效和安全性。

    此類藥品首先應進行與上市產品的藥代動力學比較研究，如二者藥代動力學行為基本一致，可僅進行驗證性臨床試驗以確證其療效和安全性；反之則應按照未在國內外上市的藥物研發(fā)的一般原則進行臨床試驗。

    對于仿制的注射劑，已上市產品的安全性、有效性和質量控制信息是研究與評價的重要基礎，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度。

    （一）可獲得已上市產品系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    在保證仿制產品質量不低于已上市產品質量的前提下，可以橋接已上市產品的臨床研究和應用信息對仿制產品的安全性、有效性進行評價。因此，仿制產品的研究和評價應重點關注和已上市產品的質量對比、完善質量控制要求方面。

    1.關注規(guī)格的選擇

    仿制產品的規(guī)格一般應當與同品種上市規(guī)格一致，同時還應根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應符合國家有關規(guī)定。

    2.加強原料藥、輔料質量的控制

    原料藥、輔料的使用原則及質量控制要求參見本技術要求的第三部分。

    3.關注處方及制備工藝與已上市產品的異同

    如果研制產品的處方工藝與已上市產品一致，并且原料藥質量、輔料規(guī)格和質量也一致，在已驗證研制產品與已上市產品質量一致的前提下，一般可不要求進行臨床研究。

    如果研制產品的處方工藝與已上市產品不一致，但原料藥質量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量也在常規(guī)用量范圍內，制劑工藝為常規(guī)工藝，一般認為對研制產品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進行相應的非臨床安全性研究，主要包括動物的全身過敏試驗、溶血試驗及局部刺激試驗等。如果研制產品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產品安全性的影響，需先進行非臨床安全性研究，再進行相應的臨床研究。

    特別需要注意的是，對于仿制產品的處方、制備工藝、工藝穩(wěn)定性、以及滅菌工藝的驗證等技術要求應符合當前的認知和一般原則，不宜簡單地和已上市產品進行類比。如果根據(jù)目前的認知，已上市產品的處方工藝等存在尚需改進完善之處，在確定其仿制價值的基礎上，仿制該產品時應通過充分的研究予以完善。

    4.重視質量對比研究，完善質量控制方法

    仿制藥的質量研究和質量標準制訂的一般原則可以參考《化學藥品仿制研究技術指導原則》，并注意以下問題：

    （1）質量對比研究是判斷研制產品與已上市產品質量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時，通過質量對比研究，可以全面了解產品的質量特征，為所研制產品完善質量控制的方法提供依據(jù)。

    對于注射劑，雜質研究是質量對比研究的重要內容。如果研制產品中雜質的含量超出了國家標準規(guī)定，或者研制產品中含有已上市產品中未含有的新雜質，則需要分析雜質的安全性并提供有關數(shù)據(jù)，必要時應進行相關的安全性試驗；如果國家標準中未規(guī)定雜質的限度，研制產品的雜質含量不能高于已上市的同品種的雜質實測值，雜質種類也不得增加，否則也需要分析雜質的安全性并提供有關數(shù)據(jù)，必要時應進行相關的安全性試驗。如果難以獲取上市產品進行質量對比研究，同時國家藥品標準尚需完善，則仿制產品質量研究應按照新藥的技術要求，參照《化學藥物雜質研究的技術指導原則》進行相關研究。

    （2）質量標準的制訂應符合《化學藥物質量標準制訂的規(guī)范化過程研究的技術指導原則》等要求的一般原則，并要注意分析質量對比研究的結果、國家藥品標準的完善程度、研制產品的特點等。

    要注意在國家藥品標準基礎上，根據(jù)產品特點和質量提高的要求，不斷完善檢測項目、優(yōu)化檢測方法、嚴格限度要求，更好地控制批間和有效期內產品質量的一致性，以更好地保證產品的安全性、有效性。例如，靜脈注射制劑，如國家標準中未收入有關物質、細菌內毒素或熱原檢查的，一般應增訂；國家標準中收載的有關物質檢查方法專屬性、靈敏度不夠的，應進行研究優(yōu)化。

    5.穩(wěn)定性研究

    對于仿制的注射劑，其穩(wěn)定性應不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產品有效期范圍內研制產品的質量已不符合規(guī)定等。

    同時需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據(jù)三批樣品的穩(wěn)定性研究結果即刪減質量標準中的檢測項目，例如不能依據(jù)穩(wěn)定性研究結果顯示有關物質沒有明顯變化，即在質量標準中不訂入有關物質檢查。（2）也不能僅依據(jù)穩(wěn)定性研究結果來放寬質量標準中一些項目的限度要求。（3）有效期應根據(jù)長期留樣試驗結果確定，一般情況下有效期不能超過長期留樣的時間。

    6.臨床前安全性研究和臨床研究的要求

    由于注射給藥特殊安全性試驗和具體品種相關，一般情況下均應進行該項研究。

    對于其他臨床前安全性研究和臨床研究的要求，應視藥學研究的結果確定。

    （二）無法獲得已上市產品系統(tǒng)的臨床研究和評價信息

    當無法獲得已上市產品系統(tǒng)的臨床研究和應用信息作為仿制產品安全性、有效性評價的基礎時，應按照新藥研發(fā)的思路對仿制產品進行全面的質量控制、安全性和有效性研究。

    1.如果上市產品已在國內臨床上廣泛應用，不良反應信息較為完整，不良反應可以接受，在仿制時，應重點關注對有效性的驗證、和已上市產品安全性指標的質量對比、完善質量控制要求等方面。在完善藥學研究的基礎上，進行必要的臨床試驗驗證其有效性，并根據(jù)臨床試驗結果進一步完善使用說明書。

    2.如果已上市產品未在國內臨床上廣泛應用，或未進行良好的不良反應監(jiān)測，對其安全性信息掌握較少，在仿制時，應進行全面系統(tǒng)的藥學、藥理毒理和臨床研究，以對其有效性和安全性進行驗證，在此基礎上建立可靠的質量控制體系，并完善說明書。

    3.如果國外有相同產品上市，對其技術要求可以參照國外已上市但國內尚未上市類藥品的技術要求。

    （三）特殊注射劑

    由于此類注射制劑質量和活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大，可導致活性成分的形態(tài)、粒徑大小、分布等差異，引起藥物在體內分布和消除的差異，即使已上市產品有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息，也需要進行臨床研究以驗證研制產品與已上市產品臨床治療學上的一致性。

    藥品說明書是包含藥學、藥理學、藥代動力學、毒理學、臨床醫(yī)學等有關藥品安全性、有效性的重要科學數(shù)據(jù)、結論等信息，用以指導安全、正確、合理使用藥品的技術性文件。撰寫及修訂說明書和包裝標簽時，在符合國家食品藥品監(jiān)督管理局相關規(guī)定（如：國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》）的基礎上，需要高度關注說明書信息的來源，科學、合理地采集相關信息。

    第一，對于國內外均沒有上市的藥物，其說明書應根據(jù)系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫。說明書中所采集的信息不能超出已完成的試驗范圍，尤其是適應癥和用法用量，和安全性相關的信息應盡可能全面。

    第二，對于由其他途徑給藥改為注射途徑給藥的創(chuàng)新制劑，其說明書主要應根據(jù)注射劑自身的系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫。適應癥和用法用量不能超出注射劑已完成的試驗范圍，但和安全性相關的項目應注意收入原劑型的相關信息。

    第三，對于國外已上市但國內未上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國外已有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息，其說明書主要參考國外上市（醫(yī)生用）說明書，并結合國內驗證性臨床試驗所獲取的信息撰寫，需要注意適應癥和用法用量一般不能超出國內已完成的試驗范圍。

    第四，對于國外已上市但國內未上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國外沒有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息，其說明書應主要根據(jù)國內進行的系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫，但應注意收入國外產品的相關安全性信息。

    第五，對于國內已上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國內有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息，其說明書主要參照國內上市最新版說明書撰寫。需要進行臨床研究的品種，還要結合自身臨床試驗所獲取的信息進行完善。

    第六、對于國內已上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國內缺乏系統(tǒng)的臨床研究和評價信息，其說明書應主要根據(jù)研制產品自身進行的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫，尤其是適應癥和用法用量，但應注意收入國內同品種已有的臨床安全性信息。

   

附件2：

    多組分生化藥是指原材料來源于人、動物的組織或者體液，或者通過發(fā)酵而來的非單一成分的藥品。大多數(shù)該類產品的組成成分不完全明確，按照化學藥品的質控方式很難控制其質量；并且動物來源、工藝條件的細小變化均有可能導致物質基礎的變化，而這些質量上的變化較難通過終產品的質量標準加以控制，從而可能會引發(fā)不可預測的不良反應。另外，部分已上市生化藥的安全性和有效性尚不完全確切。因此，對多組分生化藥注射劑，除考慮與普通化學藥注射劑相同的問題之外，還應結合其特點進行研究。

    目前已有的多組分生化藥均按化學藥品管理，技術要求也基本與化學藥品一致，但基于前述原因，現(xiàn)行化學藥品的技術要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播、終產品的質量以及產品的安全性有效性方面的要求。因此，在參考生物制品的技術要求的基礎上，并結合生化藥審評中的實踐起草了以下針對多組分生化藥注射劑的技術要求。

    按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，新申報的多組分生化藥（包括注冊分類1和3）均已按照生物制品進行管理，故以下技術要求主要針對按照化學藥品管理的注冊分類2、5和6的多組分生化藥注射劑。

    劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性，此外，還要考慮工業(yè)化生產的可行性等因素。規(guī)格則是根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設定，同時隨著臨床進一步的研究結果進行必要的調整。

    多組分生化藥注射劑劑型的選擇和規(guī)格的設定同樣遵循上述原則，基本要求如下：

    1.劑型的合理性

    注射劑多數(shù)為靜脈給藥直接進入人體，其質量問題將導致嚴重的安全性后果，且多組分生化藥物源自生物體，具有生物多樣性和來源不確定性的特點，其組成與工藝密切相關，嚴格意義上，工藝不同將導致藥物的成分或比例不同，而上述不同難以用檢測方法檢出，故無論從質量控制還是無菌保證方面均較化學藥品更困難，在開發(fā)多組分生化藥注射劑時更應慎重考慮。

    注射劑通常包括大容量注射劑、粉針劑及小容量注射劑三種，多組分生化藥注射劑應重點考慮無菌保證和質量穩(wěn)定可控等，在研發(fā)過程中應遵循如下原則：

    （1）如主要成分在水溶液中穩(wěn)定性良好，同時可耐受濕熱滅菌，則適于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑。其采用的滅菌條件的無菌保證值應在6以上；對影響產品安全性的物質應在規(guī)范的方法學研究基礎上進行有效的控制。如主要成分在水溶液中穩(wěn)定，只是不能耐受常規(guī)的濕熱滅菌工藝，則不宜開發(fā)成大容量注射劑；如為臨床必需的治療用藥品，則可開發(fā)成小容量注射劑，并須采用嚴格的無菌生產工藝，其無菌保證值應與粉針劑相當。小容量注射劑同樣應對影響產品安全性的物質在規(guī)范的方法學研究基礎上進行有效的控制。

    （2）如主要成分在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑，可以開發(fā)成粉針劑。粉針劑因不適于終端濕熱滅菌，其無菌保證值低于濕熱滅菌，通常為3。因此認為粉針劑的無菌保證水平不及采用濕熱滅菌的小容量注射劑和大容量注射劑。粉針劑同樣應對影響產品安全性的物質在規(guī)范的方法學研究基礎上進行有效的控制。

    （3）對于由其他給藥途徑改為注射劑的品種，在充分分析開發(fā)注射劑必要性的基礎上，還應與現(xiàn)有劑型進行安全性、有效性、質量穩(wěn)定可控性方面的比較分析，尤其要對影響產品安全性的物質，在數(shù)量和種類上與原劑型比較是否無明顯增加，明確所改劑型的特點和優(yōu)勢，并對改變后的劑型進行相應的藥學研究、藥理毒理研究和臨床試驗。

    （4）如果改變上市產品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換），應有支持其變更的充分的試驗依據(jù)，證明變更后的劑型在安全、有效和質量穩(wěn)定可控性方面更具優(yōu)勢。但鑒于多組分生化藥劑型變更后產品的質量可能發(fā)生變化，故應進行相應的藥學研究、藥理毒理研究和臨床試驗。

    2.規(guī)格的合理性

    應根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設定制劑的規(guī)格。多組分生化藥規(guī)格的設定，除遵循“化學藥品注射劑基本技術要求”中的一般原則外，還要重點關注不同規(guī)格產品中的主要成分的種類和比例應保持一致，并盡量以活性成分的量計算規(guī)格。

    多組分生化藥的組成、質量與原材料和制備工藝密切相關，同時生化藥在控制人畜共患病傳播方面有其特殊和嚴格的要求，僅靠成品的質量標準不能全面控制此類產品的質量，必須要結合起始原料和工藝過程的控制才能較有效地控制產品的質量，保證質量的一致性。因此起始原料的質量要求、工藝過程、原液（或原料藥）的質量控制均屬于質量控制的一部分，應將原材料控制、工藝過程控制和原液（或原料藥）的質量控制作為質量標準的一部分納入質量控制體系，以盡可能控制起始原料、制備工藝對終產品的組成和含量的影響，實現(xiàn)全過程控制。

    鑒于多組分生化藥注射劑的上述特殊性，其研究工作的總體思路應該是：通過全面的質量對比研究，從源頭開始進行全程的嚴格控制，以證明并保證申報的產品與原劑型或被仿制產品（簡稱“已上市相關品種”，下同）的組成與含量是完全一致且可控的。

    1.原材料的控制

    （1）動物飼養(yǎng)環(huán)境的要求

    動物的飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）對某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大的影響；同時，飼養(yǎng)環(huán)境相對固定也可能在一定程度上保證動物健康狀況的一致性。因此，可以考慮參考生物制品的要求進行定點飼養(yǎng)。

    （2）動物來源的原材料

    對于來源于動物器官或組織的多組分生化藥注射劑，由于原材料來源復雜，動物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境、年齡、采集時間、采集方法等對其有效成分的含量和比例可能會產生較大的影響。因此，需明確動物來源，且應為經檢疫合格的健康動物；對提取所用的動物種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等制訂相應的要求；制訂原材料的質控標準；根據(jù)動物可能攜帶的人畜共患病病原體情況制訂相應的檢疫要求，規(guī)定詳細的檢疫方法。

    （3）牛源性原材料

    為防止牛海綿狀腦病通過用藥途徑的傳播，根據(jù)《關于進一步加強牛源性及其相關藥品監(jiān)督管理的公告》（國藥監(jiān)注〔2002〕238號）的有關規(guī)定，生化藥應盡量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危險性的牛組織的牛源性材料，如牛腦、脊髓、眼睛、扁桃體、淋巴結、腎上腺、回腸、近端結腸、遠端結腸、脾臟、硬腦脊髓膜、松果體、腦脊液、垂體、胎盤等。

    （4）來源于人類體液的原材料

    對于來源于人類體液（如尿液等）的多組分生化藥注射劑，要明確目標人群的入選標準（包括健康狀況的檢查標準），明確人類體液的收集方法和要求，制定嚴格的質控方法和標準，并對體液中含有的病原微生物進行嚴格控制。

    （5）其它

    由于多組分生化藥的工藝對質量控制的極端重要性，需要直接從源頭開始，全程對質量與工藝進行控制，以保證生化藥制劑的質量。如采用已批準上市的生化藥原料藥，則該原料藥也應符合本文中所提出的技術要求，否則，應從源頭開始自行生產。基于同樣的原因，不得采用外購的中間體（包括濃縮液等）制備生化藥注射劑。

    2.提取純化工藝

    生化藥的提取工藝與其組分、組成密切相關，需注意對制備工藝進行充分的研究。

    （1）工藝依據(jù)

    對于按化學藥品管理的多組分生化藥，如果有相關產品已經上市，則需提供提取工藝選擇的詳細依據(jù)，說明申報工藝與文獻及已上市相關品種提取工藝的差異及原因。同時，應與已上市的相關生化藥組分進行全面比較和研究，提供詳細的研究資料，以說明本品的組分、組成和相關的生化藥等同或一致,注意對每一類別有效組分和每一類有效組分中的各組分進行比較，選擇多種分析方法或手段進行研究。根據(jù)試驗結果，闡述制備工藝的合理性。

    （2）工藝研究和工藝驗證

    需對制備工藝進行詳細的研究，包括粉碎、提取、純化、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié)，明確工藝過程的關鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，并進行充分的驗證，確定重要工藝參數(shù)范圍。研究中應選擇能夠全面反映產品質量的指標，如活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，必要時應通過與已上市相關生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù)。

    需對工藝穩(wěn)定性進行研究，考察在該制備工藝下中間體質量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，以保證不同批次產品質量的重現(xiàn)性。

    （3）中間體的質控

    對提取純化工藝所得的中間體需制訂嚴格的質控方法，并作為質量標準的一部分。

    （4）其它

    提取、純化工藝對多組分生化藥注射劑的質量及安全性具有重要意義，因此如申請變更工藝，應先進行全面而詳細的藥學研究，并根據(jù)藥學研究的結果考慮進行藥理毒理、臨床研究，以保證工藝變更前后產品的等同或一致。

    3.制劑處方及制備工藝研究

    多組分生化藥注射劑處方及制劑工藝的研究項目和研究思路總體可以參照常規(guī)化學藥進行。對于生化藥物而言，處方及工藝研究的重點在于保證藥物在生產、貯藏、運輸和臨床使用過程中的物理化學穩(wěn)定性和生物活性。

    （1）制劑處方工藝與穩(wěn)定性

    一般而言，多組分生化注射劑多含肽類、蛋白質、多糖等物質，這類物質在溶液中或高濕條件下降解或聚合的速度較干燥條件下更快。研究中應詳細了解外界條件(如pH、溫度、光照、氧濃度等)對生化藥物穩(wěn)定性的影響，選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學穩(wěn)定性和生物活性。由于多組分生化注射劑組分復雜，處方設計中需注意避免藥物和輔料的不良相互作用，處方篩選除一般研究項目外，還需考察藥物活性的改變。制劑生產過程可能會對某些生化藥物穩(wěn)定性和制劑質量產生影響，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié)、凍干環(huán)節(jié)、剪切力和壓力等，需注意進行詳細的研究。此外，還需對制劑工藝的穩(wěn)定性進行研究，考察在該工藝下藥品質量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、產品收率等。

    總之，這類制劑的處方和工藝研究需充分考慮生化藥品的有關特性。

    （2）滅菌工藝

    滅菌工藝的選擇和驗證研究是多組分生化藥注射劑處方工藝研究的重要內容，研究的基本方法和思路可參照“化學藥品注射劑基本技術要求”進行，應提供滅菌工藝的詳細驗證資料。需要注意的是，由于生化藥的特殊性，需關注滅菌處理對產品質量/療效以及產品安全性的影響。

    （3）輔料

    對輔料的要求可參照“化學藥品注射劑基本技術要求”進行。

    生化藥的原材料由于來源于不同的動物組織或者體液，為保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來感染的風險性。因此，必須確立在生產工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟，并驗證其滅活/去除病毒的效能，提供病毒滅活/去除有效性驗證資料。以保證制品的病毒安全性。

    1.來源動物

    應保證來源動物的健康符合家畜檢驗檢疫的要求，不攜帶人畜共患性疾病病原體。對于監(jiān)測和檢疫的病原微生物具體種類和方法，申報單位應根據(jù)生產中實際采用的動物種類，在調研病原微生物的性質和對于人類的致病性基礎上，研究確定相關要求，并提供來源依據(jù)和標準。

    2.生物組織原材料

    應根據(jù)以上調研結果，采用敏感方法檢測生物組織原材料中的病原微生物。檢測結果應排除組織中污染有人畜共患性疾病病原體和能夠感染人類細胞的病毒。

    3.有效工藝步驟

    包括但不限于以下方法：

    （1）巴斯德消毒法（60℃10小時）

    （2）低PH孵放法（PH3.8±0.2，24±1℃，21天）

    （3）干熱滅活法（80℃72小時，100℃30分鐘）

    （4）有機溶劑處理法（S/D滅活法，1%TritonX100＋0.3%TNBP4小時以上，或者1%Tween80＋0.3%TNBP24℃6小時以上）

    （5）膜過濾法（50nm或者20nm納米膜，如DV50或者DV20）

    以上方法應用于具體制品時，應針對潛在污染病毒的特點進行選擇和組合，并結合品種的實際工藝條件進行驗證。

    生產工藝中至少應包含從機制上可以互補的兩種有效工藝步驟。如巴斯德消毒法與低PH孵放法，S/D法和干熱法等聯(lián)合步驟；如采用納米膜過濾法，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨使用，應將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合，如巴斯德消毒法與膜過濾法，低PH孵放法與膜過濾方法等；如果現(xiàn)有工藝中沒有特定有效步驟，或者達不到有效性基本要求，應根據(jù)具體品種的理化特性及中間制品對于工藝步驟的耐受性，在不影響產品質量的前提下增加有效工藝步驟或者調整現(xiàn)有步驟的工藝條件。

    詳細解釋參見藥監(jiān)局《關于印發(fā)<血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則〉的通知》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號）。

    4.驗證設計和分析

    （1）指示病毒的選擇

    指示病毒的選擇應根據(jù)具體品種的組織原材料來源動物及其相關病毒選擇，通常應選擇對于理化因素耐受性強或者病毒粒徑小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜選擇對于人類具有嚴重致病性、易傳染和播散的烈性病毒。詳細解釋參見藥審中心公布的《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》。

    （2）驗證方法和評價

    通常采用與實際生產工藝最接近（適當縮�。┑哪�擬工藝條件以驗證滅活/去除病毒的效能，在未經處理的中間品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，經過滅活/去除工藝步驟處理后，計算病毒感染量下降的程度，并結合病毒滅活/去除動力學資料評價生產工藝的特定步驟是否確實有效，通常以能夠滅活/去除4Log以上病毒濃度量作為有效工藝步驟，工藝滅活/去除的累積病毒量應當遠超過相當于一個劑量的原液中可能含有的潛在污染病毒量（該潛在污染病毒量是指實際生產中不應當出現(xiàn)的最壞情況）。另外，還應評價滅活/去除條件對產品質量的影響。

    經過驗證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度、時間、膜型號和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產品驗證時的其它條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護劑種類和濃度等）在實際生產過程中不得再改變，必需維持在驗證時確定的許可范圍內。如果超出原限定的范圍，需要重新進行驗證。

    除遵循化學藥物質量研究的有關指導原則外，多組分生化藥物質量研究應緊密結合工藝和生化藥的特點，充分考慮產品安全性，進行全面的質量研究。

    1.質量研究及質量標準

    （1）質量研究項目

    質量研究一般分為性狀、鑒別、檢查、含量測定或效價測定等幾方面。多組分生化藥物的質量研究項目應全面，盡量對各組成成分進行定性與定量研究。

    多組分生化藥物可能包含的組分種類較多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、激素、生長因子、脂質、核酸及其降解產物等，鑒別項目應盡可能對所含組分進行特征性鑒別，如果組成過于復雜，應至少明確所含的起藥效的主要成分。

    檢查項目的設置隨不同制劑會有差別。重點關注安全性指標和雜質。由于原材料為生物來源，成品中含有各種生化物質，為保證注射給藥的安全，一般須進行過敏物質、降壓物質、異常毒性等檢查。由于不同動物的敏感度不同，異常毒性試驗應選取小鼠和豚鼠兩種動物進行。

    多組分生化藥組成復雜，為保證產品質量的相對均一，應研究采用合適的分析方法控制產品的主要成份。例如對于多肽類藥物，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類及與主成分的相對含量。同時為保證藥品安全，應對雜質進行深入的研究，保證其類別不多于已上市產品，含量限度不高于已上市產品。例如，終產品為糖類，則一般應對其中含有的脂類、蛋白、核酸等進行檢查和控制。其他的檢查項目需充分考慮到產品的不同特點進行，如產品為不同分子量所組成的聚合物，則應進行分子量及分子量分布檢查。制備工藝中如使用有機溶劑，則應注意對有機溶劑殘留量的檢查。

    含量測定應涵蓋起藥效的主要組分。如終產品具有生物活性，則應建立起生物活性測定方法，測定指標應跟藥物的治療作用密切相關，對于有多種治療作用的生化藥，應建立起不同的生物活性測定方法。

    （2）分析方法

    分析方法的選擇和驗證可參照化學藥品及生物制品的有關指導原則，重點關注方法的專屬性、靈敏性、耐用性。

    常規(guī)項目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值、澄清度與顏色、干燥失重、水分、分子量及分布、細菌內毒素、熱原、無菌、異常毒性、降壓物質、不溶性微粒、重金屬、含量均勻度等。但由于生化藥組成復雜，對測定方法可能有干擾，應注意藥典方法是否適用，必要時進行修訂。

    當常規(guī)化學測定方法較難建立時，可使用符合要求的生化測定方法和技術，如酶法、免疫法等。必要時，還需建立特定的生物測定方法，用于活性測定和毒性測定。

    （3）質量標準

    由于多組分生化藥物組分復雜，必須結合起始原料和工藝過程的控制，才能較有效地控制質量，保證質量一致性�？蓞⒄丈�物制品制檢規(guī)程，將起始原料、中間體、原液的質量要求、以及工藝過程納入質量標準，以盡可能對產品進行全面質量控制。

    標準中應收入注射劑的常規(guī)檢驗項目，如性狀、鑒別、pH值/酸堿度、澄清度與顏色、干燥失重/水分、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、裝量、含量測定等。

    涉及到多組分生化藥特性的安全性指標應訂入標準，如過敏物質、降壓物質、異常毒性等。如前所述，活性測定是反映產品質量的重要內容，有時比含量測定更具專屬性，應盡量將活性測定項目訂入質量標準。為保證申報品種的物質基礎與已上市相關品種保持一致，應在全面質量對比研究的基礎上，在質量標準中訂入雜質檢查項目。

    質量標準所收載的項目限度的確定應遵循化學藥物的一般原則。

    2.穩(wěn)定性研究

    穩(wěn)定性研究可參照化學藥品的穩(wěn)定性研究技術要求，多組分生化藥物注射劑的穩(wěn)定性研究注意以下特點。

    （1）穩(wěn)定性考察指標的選擇

    多組分生化藥物注射劑一般采取無菌操作工藝，同時其所含的組分均為動物或人體內源性物質，有可能起到細菌培養(yǎng)基的作用，因此無菌和熱原/細菌內毒素等是必須要考察的指標。在放置過程中可能會發(fā)生較為復雜的降解反應或化學反應，因此除了常規(guī)檢查指標外，應進行安全性指標如過敏物質、降壓物質、異常毒性等考察，以全面反映產品的穩(wěn)定性。

    （2）放置條件的選擇

    生化藥物穩(wěn)定性影響因素較多，尤其是對溫度較為敏感，因此多數(shù)生化藥物注射劑需要在低溫下保存。穩(wěn)定性試驗中的放置條件需要仔細設計，如加速試驗條件的選擇往往需要考察多個溫度下的穩(wěn)定性，以確定長期穩(wěn)定性試驗的條件。

    （3）有效期的確定

    有效期的確定原則同化學藥物。但由于部分多組分生化藥物不夠穩(wěn)定，一般以長期試驗的結果來確定有效期，而不再根據(jù)加速試驗的結果外推有效期。

    在已有的藥學研究能夠證明申報品種的物質基礎與已上市相關品種完全一致，且產品中各成分（包括有效成分）明確且可控的前提下，對于注冊分類5或6類的多組分生化藥注射劑可以借鑒已上市相關品種的藥理毒理研究信息；而對于注冊分類2的品種，還應按照法規(guī)的要求進行相應的藥理毒理研究。如果藥學研究不能證明物質基礎的一致性，則應按照相應的注冊分類要求進行申報。

    如果已有的藥學研究能夠證明申報品種的物質基礎與已上市相關品種完全一致，且產品中各成分（包括有效成分）明確且可控，則可以按照法規(guī)的相關要求進行驗證性或橋接性臨床試驗。

    多組分生化藥的說明書應該體現(xiàn)自身產品的特點。說明書的撰寫須遵循化學藥品說明書和標簽的一般要求，并重點關注以下方面：

    【藥品名稱】鑒于本品為多組分，須詳細說明本品的來源與主要成分，并闡明起主要藥效作用的成分。

    【藥理毒理】應根據(jù)試驗結果撰寫。

    【適應癥】【用法用量】應根據(jù)臨床試驗定位和結果確定適應癥的目標人群，不能超出臨床試驗的范疇。

    【不良反應】應基于臨床試驗的結果，并兼顧已上市同類產品說明書的內容。

    【禁忌】【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【老年患者用藥】【兒童用藥】【藥物相互作用】可以參考已上市同類產品說明書的內容。同時檢索有關文獻，以豐富此部分內容。