各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局），總后勤部衛(wèi)生部藥品監(jiān)督管理局：

    根據(jù)國務(wù)院《中國逐步淘汰消耗臭氧層物質(zhì)國家方案》，為指導(dǎo)吸入制劑中拋射劑的替代研究和開發(fā)工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術(shù)要求》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。

    附件：已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術(shù)要求

    國家食品藥品監(jiān)督管理局

    二○一一年四月二十二日

    目前常用的定量吸入氣霧劑是指含藥溶液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出。其中拋射劑是溶液或混懸液霧化的動力，是溶解或分散藥物與其他輔料的介質(zhì)，由于不同拋射劑的理化性質(zhì)不可能完全一致，因此，在變更拋射劑種類時，會由此引起處方工藝的變化，以及對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，最終可能會影響產(chǎn)品的有效性。CFC（氯氟烷烴，氟利昂）是既往氣霧劑中最常使用的拋射劑，從環(huán)保的角度，目前通常使用HFA134a（四氟乙烷）和HFA227（七氟丙烷）替代CFC。對于已上市的吸入氣霧劑變更拋射劑時，應(yīng)按照相應(yīng)技術(shù)要求進行變更研究。

    1.處方與工藝

    由于CFC（氟利昂）與HFA（氫氟烷烴）理化性質(zhì)存在較大差異，拋射劑變更后對氣霧劑的拋射模式影響較大。變更拋射劑，需結(jié)合拋射劑的具體理化性質(zhì)以及變更拋射劑后對藥液狀態(tài)的變化（如由變更前的混懸態(tài)變?yōu)槿芤夯蛴勺兏�前的溶液態(tài)變?yōu)榛鞈覒B(tài)），對處方、工藝進行詳細研究。

    對于未在國內(nèi)外上市的輔料或改變給藥途徑的輔料，以及用量超過常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。

    目前國內(nèi)外氣霧劑生產(chǎn)的主要生產(chǎn)工藝為冷灌法和壓力灌裝法。冷灌法是將包括拋射劑和藥物的藥液借助冷灌裝置中熱交換器冷卻約-30℃—-50℃，使罐中的藥物-拋射劑保持液體狀態(tài)，一次定量加入敞開的藥瓶中，立即將藥瓶裝閥并密封。本法的主要優(yōu)點在于簡單，能適用于任何接在藥瓶上的閥，使生產(chǎn)流程的變化最小化。主要不足是高能耗（冷卻）、由于拋射劑蒸發(fā)造成的裝量不一、濕氣冷凝構(gòu)成的污染。壓力灌裝法是先將配好的藥液在室溫下灌入容器內(nèi)，再將閥門裝上并軋緊，然后通過壓裝機壓入定量的拋射劑（先將容器內(nèi)空氣抽去或其他方法驅(qū)除空氣即凈化過程）。目前我國多用此法生產(chǎn)。但存在生產(chǎn)速度較慢，使用過程中壓力的變化幅度較大的問題。國外氣霧劑生產(chǎn)主要采用高速旋轉(zhuǎn)壓裝拋射劑的工藝，該方法是將容器輸入、分裝藥液、驅(qū)趕空氣、加軋閥門、壓裝拋射劑、產(chǎn)品包裝輸出于一體，生產(chǎn)設(shè)備系用真空抽除容器內(nèi)空氣，可定量壓入拋射劑，因而產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)效率大為提高。

    對壓力灌裝法應(yīng)提供詳細的制備工藝參數(shù)、關(guān)鍵參數(shù)的質(zhì)控以及對工藝的驗證性資料。

    對制備工藝應(yīng)進行驗證：

    （1）藥液配制的驗證項目包括：配制罐內(nèi)藥液的溫度、藥液顆粒的粒度和藥液的均勻程度。

    （2）灌裝過程的驗證項目包括：外觀、灌裝重量、泄漏量，至少應(yīng)檢查3批以上，應(yīng)從不同取樣地點取樣，分別檢查其外觀、灌裝重量、主藥的含量和泄漏量。

    （3）根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量標準，對定量氣霧劑的驗證項目包括：外觀、每噴主藥含量、每瓶總噴次、每噴噴量、霧滴（粒）分布和微生物等。用經(jīng)過驗證的取樣和分析方法，至少應(yīng)按照中試規(guī)模生產(chǎn)3批樣品，批量應(yīng)至少在3000—5000瓶。確保穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合產(chǎn)品放行標準的成品。

    拋射劑的變更直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量以及療效。由于拋射劑理化性質(zhì)存在較大差異，在變更拋射劑后需要進行較為詳細的研究以證明變更后的產(chǎn)品在質(zhì)量上與變更前具有等同性。

    2.質(zhì)量研究

    由于藥物的粒度及微粉化工藝、水分和環(huán)境濕度的控制、拋射劑配比、灌裝工藝、容器和閥門系統(tǒng)的密封性等對產(chǎn)品質(zhì)量均有明顯影響。在質(zhì)量研究過程中應(yīng)該對空氣動力學(xué)粒度分布、每撳主藥含量、總撳數(shù)、泄漏率、含量均一性、藥液的殘留量等進行詳細的研究和檢查，并根據(jù)研究結(jié)果酌情訂入質(zhì)量標準中。

    3.穩(wěn)定性

    作為氣霧劑，其穩(wěn)定性研究設(shè)計要點、試驗方法以及數(shù)據(jù)分析，均應(yīng)參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行。根據(jù)氣霧劑的劑型特點，對穩(wěn)定性研究的實驗方法進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。比如，氣霧劑除了進行加速試驗和長期試驗，為考察在不同環(huán)境和溫度情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對產(chǎn)品關(guān)鍵檢查項目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等）的影響，需要進行樣品的低溫試驗和溫度循環(huán)試驗。通過上述實驗可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。

    對于混懸型氣霧劑，可能在不同放置狀態(tài)下影響藥物的沉積，影響氣霧劑的質(zhì)量，所以在穩(wěn)定性研究實驗中，應(yīng)考察不同放置狀態(tài)，如倒立、側(cè)放、直立等情況下對氣霧劑關(guān)鍵檢查項目的影響。

    4.容器相容性實驗

    吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起相互作用的材料。在確定采用何種裝置前，對裝置的外觀、材料、各項性能指標等需要有全面的了解。

    作為直接接觸藥品的包裝材料，吸入制劑的容器系統(tǒng)有別于其他劑型，其容器系統(tǒng)既作為吸入制劑的承載體，又可控制藥物定量進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此它對吸入制劑的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全有效性起著決定性作用。吸入制劑所采用的容器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以不連續(xù)、精確地釋放一定狀態(tài)的小劑量藥物成分。吸入制劑的給藥劑量依賴于所用裝置包括閥門系統(tǒng)、噴嘴、泵等的設(shè)計、性能和重現(xiàn)性，根據(jù)藥物組方的特性如處方與容器系統(tǒng)的相容性、黏度、密度、表面張力、流變學(xué)特性等選擇合適的裝置，以保證給藥劑量的準確性能夠防止患者按說明書使用時給藥劑量出現(xiàn)偏差，滿足治療的需求。

    此外，為了用藥安全，對于容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過程中出現(xiàn)浸出物的，應(yīng)考慮對浸出物進行研究，也要考慮容器可能對藥物產(chǎn)生的吸附進行研究。這項研究可以通過在穩(wěn)定性研究的加速試驗和留樣試驗的有代表性的時間點或試驗?zāi)┢谶M行分析。如果研究結(jié)果提示有浸出物，應(yīng)進行進一步的毒理學(xué)研究，確認浸出物水平符合安全性要求。如果存在藥物的吸附，需變更容器系統(tǒng)。

    5.重點關(guān)注

    （1）空氣動力學(xué)粒度分布

    粒度分布是吸入制劑質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標，結(jié)合支氣管和肺部的生理結(jié)構(gòu)，一般要求吸入制劑的粒度分布在5um左右。目前國內(nèi)通常采用中國藥典2010版二部的方法——二級液體撞擊法對粒度分布進行測定。該方法相對較簡單，不能有效區(qū)分不同生產(chǎn)廠家的同一品種或同一生產(chǎn)廠家不同批次空氣動力學(xué)粒度分布的差異。在臨床研究階段，至少應(yīng)采用兩種以上的方法[中國藥典方法和ACI（Andersoncascadeimpact）或NGI（ApparatusE）]對空氣動力學(xué)粒度分布進行深入研究。但由于ACI和NGI的測定在國內(nèi)尚不普及，可在兩種方法對比研究基礎(chǔ)上，證明ACI或NGI與采用中國藥典方法得到的空氣動力學(xué)粒度分布一致，在申報生產(chǎn)時可在質(zhì)量標準中采用中國藥典收載的方法。

    （2）包裝容器

    裝置對氣霧劑的質(zhì)量影響較大，不同口徑的閥門系統(tǒng)可能導(dǎo)致噴射模式的變化而影響療效。拋射劑變更后，處方組成變化較大，應(yīng)高度關(guān)注容器的選擇及其相容性、密封性方面的問題。

    1.一般考慮

    不同拋射劑可能影響藥物的空氣動力學(xué)和藥物進入肺部的粒徑大小，從而影響藥物吸入靶器官肺部的濃度，由此影響藥物的安全性。變更拋射劑一般需進行兩種動物的短期吸入毒性的重復(fù)給藥的毒性研究，并進行局部毒性的觀察。若換用全新的拋射劑，新拋射劑應(yīng)按照新輔料的要求，與制劑進行全面的吸入給藥的毒理研究。推薦的給藥周期一般為2—4周，必要時開展一種最適動物的3個月的毒性實驗，或支持臨床試驗要求的毒性研究。

    2.毒性實驗中的具體要求

    （1）局部毒性

    觀察經(jīng)口或鼻腔給藥時暴露的器官和組織的變化，也可以結(jié)合長期毒性實驗觀察。

    （2）長期毒性

    一般至少采用兩種性別、兩種動物（通常為大鼠和犬）進行吸入毒性實驗，一般情況下需要考慮進行毒代動力學(xué)（TK）實驗，以揭示全身暴露和局部暴露的關(guān)系。如果已有其他能反映在體內(nèi)最大全身暴露的毒性實驗的資料，可以考慮一種大動物的吸入途徑的實驗。〖JP〗

    由于目前吸入制劑主要用于治療和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺�。–OPD），故臨床方面技術(shù)要求僅針對用于該類患者的吸入性品種。對于變更拋射劑品種，臨床方面的主要評價思路是橋接研究，即通過體外研究和/或人體試驗證明該類品種的臨床有效性和安全性不低于原制劑。

    1.對于采用安全性公認的拋射劑的品種

    如采用已有相同拋射劑產(chǎn)品上市的拋射劑，并有完整的體外對比數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果可以提示并基本支持變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，可以無需再進行新的臨床研究。

    2.對于采用國內(nèi)外未上市的新拋射劑的品種

    如為首家采用新拋射劑的品種，應(yīng)進行系統(tǒng)的臨床研究，以驗證變更后與變更前產(chǎn)品治療是否等效，同時觀察新拋射劑產(chǎn)品的安全性。

    方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究證明制劑間活性藥物肺部沉積相當(dāng)；通過單次給藥藥代動力學(xué)（PK）研究（如活性碳阻斷胃腸道吸收方法）證明制劑間活性藥物全身暴露量相當(dāng)；進行隨機對照臨床試驗考察多次給藥后制劑的有效性和安全性。

    方法二：通過人體藥效學(xué)（PD）方法+PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。具體考慮如下：

    （1）對于支氣管擴張劑[包括短效β2腎上腺素能受體激動劑（SABAs）、長效β2腎上腺素能受體激動劑（LABAs）和抗膽堿能藥物]，可進行單次給藥支氣管舒張試驗或支氣管激發(fā)試驗（PD研究）以驗證制劑間療效等效，同時通過單次給藥PK研究證明制劑間活性藥物全身暴露量相當(dāng)；進行隨機對照臨床試驗考察多次給藥后制劑的有效性和安全性。

    （2）對于吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），建議進行至少高低2個劑量的隨機、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗，驗證試驗藥非劣效于對照藥。試驗中同時監(jiān)測激素對下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸的影響（主要通過監(jiān)測24小時尿皮質(zhì)醇），證明試驗藥對HPA軸的影響不大于對照藥。

    3.對照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對照。

    4.對于適應(yīng)癥同時包括哮喘和COPD的品種，在變更為新拋射劑時，一般證明了對哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時獲得2個適應(yīng)癥。