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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)附錄的通知
(國(guó)藥管安[1999]168號(hào))  收藏
   
各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局或衛(wèi)生廳(局)、醫(yī)藥管理部門:
    根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第9號(hào)令發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)第八十六條之規(guī)定,我局組織制定“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)附錄”,已經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)議審議通過(guò),F(xiàn)印發(fā)給你們,本附錄自1999年8月1日起施行。
    特此通知
   
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
一九九九年六月十九日

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)附錄

一、總   
    1.本附錄為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)對(duì)無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補(bǔ)充規(guī)定。
    2.藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別:
    潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級(jí)別表
潔凈度級(jí)別
塵粒最大允許數(shù)/立方米
微生物最大允許數(shù)
≥0.5μm
≥5μm
浮游菌/米3
沉降菌/皿
100級(jí)
3,500
0
5
1
10,000級(jí)
350,000
2,000
100
3
100,000級(jí)
3,500,000
20,000
500
10
300,000級(jí)
10,500,000
60,000
1,000
15
    3.潔凈室(區(qū))的管理需符合下列要求:
    (1)潔凈室(區(qū))內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員(包括維修、輔助人員)應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核;對(duì)進(jìn)入潔凈室(區(qū))的臨時(shí)外來(lái)人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。
    (2)潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施,人、物流走向合理。
    (3)100級(jí)潔凈室(區(qū))內(nèi)不得設(shè)置地漏,操作人員不應(yīng)裸手操作,當(dāng)不可避免時(shí),手部應(yīng)及時(shí)消毒。
    (4)10,000級(jí)潔凈室(區(qū))使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。
    (5)100,000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理,必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。
    (6)潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔,不得有顆粒性物質(zhì)脫落。
    (7)潔凈室(區(qū))內(nèi)應(yīng)使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具,衛(wèi)生工具要存放于對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn),并應(yīng)限定使用區(qū)域。
    (8)潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定,應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。
    (9)潔凈室(區(qū))的凈化空氣如可循環(huán)使用,應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。
    (10)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。
    4.藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括:
    (1)空氣凈化系統(tǒng)
    (2)工藝用水系統(tǒng)
    (3)生產(chǎn)工藝及其變更
    (4)設(shè)備清洗
    (5)主要原輔材料變更
    無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加:
    (1)滅菌設(shè)備
    (2)藥液濾過(guò)及灌封(分裝)系統(tǒng)
    5.水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
    6.印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物,應(yīng)按標(biāo)簽管理。
    7.藥品零頭包裝只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱,合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào),并建立合箱記錄。
    8.藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核,審核內(nèi)容應(yīng)包括:配料、稱重過(guò)程中的復(fù)核情況;各生產(chǎn)工序檢查記錄;清場(chǎng)記錄;中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果;偏差處理;成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。
二、無(wú)菌藥品
    無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。
    1.無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求:
    (1)最終滅菌藥品:
    100級(jí)或10,000級(jí)監(jiān)督下的局部100級(jí):大容量注射劑(≥50毫升)的灌封;
    10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過(guò);小容量注射劑的灌封;直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。
    100,000級(jí):注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。
    (2)非最終滅菌藥品:
    100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí):灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配制;注射劑的灌封、分裝和壓塞;直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。
    10,000級(jí):灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。
    100,000級(jí):軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。
    (3)其他無(wú)菌藥品:
    10,000級(jí):供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。
    2.滅菌柜應(yīng)具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置,其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。
    3.與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì),管路的安裝應(yīng)盡量減少連(焊)接處。過(guò)濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石棉的過(guò)濾器材。
    4.直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。
    5.批的劃分原則:
    (1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    (2)粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    (3)凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    6.直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
    7.應(yīng)采取措施以避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染。
    8.直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。
    9.藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。
    10.物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過(guò)消毒或滅菌處理。
    11.成品的無(wú)菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。
    12.原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號(hào)分別存放,并按批取樣檢驗(yàn)。
三、非無(wú)菌藥品
    非無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。
    1.非無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級(jí)別的最低要求:
    (1)100,000級(jí):非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序;除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。
    (2)300,000級(jí):最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;口服固體藥品的暴露工序;表皮外用藥品暴露工序;直腸用藥的暴露工序。
    (3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。
    2.產(chǎn)塵量大的潔凈室(區(qū))經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時(shí),其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。
    3.空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域,產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。
    4.生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理。
    5.生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類藥品制劑當(dāng)不可避免與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時(shí),應(yīng)采用有效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗(yàn)證。
    6.干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有過(guò)濾裝置,出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置。
    7.軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產(chǎn)設(shè)備、管道應(yīng)方便清洗和消毒。
    8.批的劃分原則:
    (1)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    (2)液體制劑以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    9.生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)管理制度,設(shè)專人專柜保管。
    10.藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。
    11.生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉器具;使用篩網(wǎng)時(shí)應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。
    12.液體制劑的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌等過(guò)程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。
    13.軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。
    14.配料工藝用水及直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
四、原料藥
    1.從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。
    2.易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。
    3.原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求:
    (1)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥,其暴露環(huán)境應(yīng)為10,000級(jí)背景下局部100級(jí)。
    (2)其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300,000級(jí)。
    4.中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí),其檢驗(yàn)場(chǎng)所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。
    5.原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備;密閉的設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí),應(yīng)有避免污染措施。
    6.難以精確按批號(hào)分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫(kù)時(shí)應(yīng)編號(hào);其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。
    7.企業(yè)可根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況,確定物料的質(zhì)量控制項(xiàng)目。
    8.物料因特殊原因需處理使用時(shí),應(yīng)有審批程序,經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用。
    9.批的劃分原則:
    (1)連續(xù)生產(chǎn)的原料藥,在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    (2)間歇生產(chǎn)的原料藥,可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;旌锨暗漠a(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),且有可追蹤的記錄。
    10.原料藥的生產(chǎn)記錄應(yīng)具有可追蹤性,其批生產(chǎn)記錄至少?gòu)拇制返木乒ば蜷_始。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄,可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。
    11.不合格的中間產(chǎn)品,應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序;因特殊原因需處理使用時(shí),應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄。
    12.更換品種時(shí),必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí),如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物,更換批次時(shí),也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。
    13.難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用于特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。
    14.物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避免混淆和污染的措施。
    15.無(wú)菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無(wú)菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
    16.應(yīng)建立發(fā)酵用菌種保管、使用、儲(chǔ)存、復(fù)壯、篩選等管理制度,并有記錄。
    17.對(duì)可以重復(fù)使用的包裝容器,應(yīng)根據(jù)書面程序清洗干凈,并去除原有的標(biāo)簽。
    18.原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝,保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說(shuō)明相符的條件下,并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。
五、生物制品
    1.從事生物制品制造的全體人員(包括清潔人員、維修人員)均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)(衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等)和安全防護(hù)培訓(xùn)。
    2.生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)(細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等),并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。
    3.生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求:
    (1)100級(jí):灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等;
    (2)10,000級(jí):灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過(guò)濾、超濾等;
    體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原-抗體分裝;
    (3)100,000級(jí):原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等;
    口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無(wú)菌操作);
    酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥;膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑;
    深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。
    4.各類制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作,其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。
    5.生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段,要求設(shè)備專用,并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。
    6.卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開,其生產(chǎn)設(shè)備要專用。
    7.芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。
    8.如設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體,當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí),在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。
    9.生物制品的生產(chǎn)應(yīng)注意廠房與設(shè)施對(duì)原材料、中間體和成品的潛在污染。
    10.聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨(dú)立的建筑物進(jìn)行,防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。
    11.生產(chǎn)人免疫缺陷病毒(IV)等檢測(cè)試劑,在使用陽(yáng)性樣品時(shí),必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。
    12.生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù),應(yīng)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下,專庫(kù)存放,并只允許指定的人員進(jìn)入。
    13.以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品必須使用專用設(shè)備,并與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。
    14.使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn),如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。
    15.各種滅活疫苗(包括重組DNA產(chǎn)品)、類毒素及細(xì)胞提取物,在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后,必須進(jìn)行有效的清潔和消毒,清潔消毒效果應(yīng)定期驗(yàn)證。
    16.操作有致病作用的微生物應(yīng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行,并保持相對(duì)負(fù)壓。
    17.有菌(毒)操作區(qū)與無(wú)菌(毒)操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán),來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放,濾器的性能應(yīng)定期檢查。
    18.使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí),對(duì)其排出污物應(yīng)有有效的消毒設(shè)施。
    19.用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染,能耐受熏蒸消毒。
    20.用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室必須與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求,應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。
    21.生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時(shí)內(nèi)使用;制備后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用,或者在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。
    22.管道系統(tǒng)、閥門和通氣過(guò)濾器應(yīng)便于清潔和滅菌,封閉性容器(如發(fā)酵罐)應(yīng)用蒸汽滅菌。
    23.生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開,并有明顯標(biāo)志。
    24.生物制品生產(chǎn)用的主要原輔料(包括血液制品的原料血漿)必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并由質(zhì)量保證部門檢驗(yàn)合格簽證發(fā)放。
    25.生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供方采購(gòu),應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較固定供需合同,以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。
    26.動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細(xì)記錄,內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物的健康情況。用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物應(yīng)是清潔級(jí)以上的動(dòng)物。
    27.需建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。
    28.生產(chǎn)用細(xì)胞需建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng),細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)應(yīng)包括:細(xì)胞原始來(lái)源(核型分析,致瘤性)、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。
    29.生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員,應(yīng)接種相應(yīng)疫苗并定期進(jìn)行體檢。
    30.患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對(duì)制品質(zhì)量產(chǎn)生潛在的不利影響的人員,均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。
    31.生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域,應(yīng)選擇使用一種以上的消毒方式,定期輪換使用,并進(jìn)行檢測(cè),以防止產(chǎn)生耐藥菌株。
    32.在含有霍亂、鼠疫菌、IV、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后,對(duì)可疑的污染物品應(yīng)在原位消毒,并單獨(dú)滅菌后,方可移出工作區(qū)。
    33.在生產(chǎn)日內(nèi),沒(méi)有經(jīng)過(guò)明確規(guī)定的去污染措施,生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過(guò)程無(wú)關(guān)的人員不應(yīng)進(jìn)入生產(chǎn)控制區(qū),必須進(jìn)入時(shí),要穿著無(wú)菌防護(hù)服。
    34.從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開。
    35.生物制品應(yīng)嚴(yán)格按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的工藝方法生產(chǎn)。
    36.對(duì)生物制品原材料、原液、半成品及成品應(yīng)嚴(yán)格按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定。
    37.生物制品生產(chǎn)應(yīng)按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》中的“生物制品的分批規(guī)程”分批和編寫批號(hào)。
    38.生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)統(tǒng)一制備、標(biāo)化和分發(fā)。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn)。
    39.生物制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門,直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。必須能夠承擔(dān)物料、設(shè)備、質(zhì)量檢驗(yàn)、銷售及不良反應(yīng)的監(jiān)督與管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果均符合要求的制品方可出廠。
六、放射性藥品
    1.負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有核醫(yī)學(xué)、核藥學(xué)專業(yè)知識(shí)及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。
    2.從事質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)放射性藥品檢驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn),并取得崗位操作證書。
    3.從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護(hù)知識(shí)培訓(xùn),并取得崗位操作證書。
    4.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)輻射防護(hù)管理機(jī)構(gòu),其主要職責(zé)為:
    (1)組織輻射防護(hù)法規(guī)的實(shí)施,開展輻射防護(hù)知識(shí)的宣傳、教育和法規(guī)培訓(xùn);
    (2)負(fù)責(zé)對(duì)輻射防護(hù)工作的監(jiān)督檢查;
    (3)及時(shí)向有關(guān)部門報(bào)告放射性事故,并協(xié)助調(diào)查處理。
    5.廠房應(yīng)符合國(guó)家關(guān)于輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定,并獲得放射性同位素工作許可證。
    6.放射性藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求同無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品和原料藥中的規(guī)定;放射免疫分析藥盒各組分的制備應(yīng)在300,000級(jí)條件下進(jìn)行。
    7.操作放射核素工作場(chǎng)所的地面、工作臺(tái)應(yīng)使用便于去污的材料;操作放射性碘及其它揮發(fā)性放射性核素應(yīng)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行,通風(fēng)櫥的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。
    8.含不同核素的放射性藥品生產(chǎn)區(qū)必須嚴(yán)格分開。放射性工作區(qū)應(yīng)與非放射性工作區(qū)有效隔離。應(yīng)在污染源周圍劃出防護(hù)監(jiān)測(cè)區(qū)并定期監(jiān)測(cè)。
    9.生產(chǎn)區(qū)出入口應(yīng)設(shè)置去污洗滌、更衣設(shè)施,出口處應(yīng)設(shè)置放射性劑量檢測(cè)設(shè)備。
    10.貯存放射性物質(zhì)的場(chǎng)所應(yīng)安全、可靠、便利,有明顯的放射性標(biāo)志,具有防火、防盜、防泄漏等安全防護(hù)設(shè)施,并符合輻射防護(hù)的要求。
    11.重復(fù)使用的放射性物質(zhì)包裝容器應(yīng)有專用的去污處理場(chǎng)所。
    12.必須具備與放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制相適應(yīng)的其它設(shè)施。
    13.放射性核素、標(biāo)準(zhǔn)放射源應(yīng)專庫(kù)或?qū)9翊娣,專人保管,專?cè)登記。
    14.標(biāo)簽應(yīng)按放射性藥品的特殊規(guī)定印制。
    15.放射性藥品的外包裝材料應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)輻射防護(hù)的規(guī)定。
    16.從事放射性藥品生產(chǎn)人員的體表、衣物及工作場(chǎng)所的設(shè)備、墻壁、地面的表面污染程序,應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。
    17.從事放射性藥品生產(chǎn)人員,應(yīng)根據(jù)不同工種需要,配備工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙級(jí)工作場(chǎng)所還應(yīng)配備工作鞋、襪、附加工作服等防護(hù)用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場(chǎng)所工作時(shí),應(yīng)供給高效能的口罩;在嚴(yán)重污染的條件下,應(yīng)根據(jù)需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。
    18.從事放射性藥品生產(chǎn)人員的工作服清洗前應(yīng)進(jìn)行放射性污染檢測(cè),已被污染的工作服應(yīng)作特殊處理或按放射性廢物處理。
    19.被放射性污染的場(chǎng)所應(yīng)在防護(hù)人員監(jiān)督下進(jìn)行專業(yè)清理,檢測(cè)合格后方可繼續(xù)使用。
    20.放射性工作區(qū)應(yīng)設(shè)置盛放放射性廢物的容器,放射性廢物應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定處理。
    21.放射性廢液、廢氣排放前應(yīng)采取相應(yīng)凈化處理措施,排放標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。
    22.應(yīng)按總則規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證工作,并增加輻射防護(hù)效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標(biāo)、廢氣、廢液排放等驗(yàn)證工作。
    23.必須建立批記錄,內(nèi)容包括:批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等。
    24.必須建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度,并有記錄。
    25.必須建立嚴(yán)格的輻射防護(hù)監(jiān)督檢查制度,并有記錄。
    26.必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度,并有記錄。
    27.放射性藥品分內(nèi)、外包裝。外包裝應(yīng)貼有標(biāo)簽和放射性藥品標(biāo)志,并附使用說(shuō)明書;內(nèi)包裝必須貼有標(biāo)簽。
    28.運(yùn)輸放射性藥品或核素的空容器,必須按國(guó)家有關(guān)規(guī)定進(jìn)行包裝、劑量檢測(cè)并有記錄。
    29.放射性藥品的包裝和運(yùn)輸應(yīng)具有與放射劑量相適應(yīng)的防護(hù)裝置。
    30.放射性藥品出廠前必須進(jìn)行輻射防護(hù)安全檢查。
    31.即時(shí)標(biāo)記放射性藥品應(yīng)配備專用運(yùn)輸工具。
    32.發(fā)現(xiàn)射線對(duì)患者超劑量的危害,應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。
七、中藥制劑
    1.主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人必須具有中藥專業(yè)知識(shí)。
    2.中藥材、中藥飲片驗(yàn)收人員應(yīng)經(jīng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn),具備識(shí)別藥材真?zhèn)巍?yōu)劣的技能。
    3.非創(chuàng)傷面外用藥制劑及其它特殊中藥制劑的生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)能密閉,必要時(shí)有良好的除濕、排風(fēng)、除塵、降溫等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈(室)區(qū)管理。
    用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等的的廠房應(yīng)能密閉,有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈(室)區(qū)管理。
    其它中藥制劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度別級(jí)要求同無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品中相關(guān)要求。
    4.中藥材的庫(kù)房應(yīng)分別設(shè)置原料庫(kù)與凈料庫(kù),毒性藥材、貴細(xì)藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(kù)或?qū)9瘛?/div>
    5.非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整,易于清潔,不易脫落,無(wú)霉跡,應(yīng)對(duì)加工生產(chǎn)不造成污染。
    6.凈選藥材的廠房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺(tái),工作臺(tái)表面應(yīng)平整、不易產(chǎn)生脫落物。
    7.中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng),并有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、降溫等設(shè)施。
    8.中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng),并有良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設(shè)施。
    9.中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠房應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施。
    10.與藥品直接接觸的工具、容器應(yīng)表面整潔,易清洗消毒,不易產(chǎn)生脫落物。
    11.進(jìn)口中藥材、中藥飲片應(yīng)有口岸藥檢所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。
    12.購(gòu)入的中藥材、中藥飲片應(yīng)有詳細(xì)記錄,每件包裝上應(yīng)附有明顯標(biāo)記,標(biāo)明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來(lái)源、采收(加工)日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。
    13.中藥材使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤(rùn)的要做到藥透水盡。
    14.中藥材、中藥飲片的儲(chǔ)存應(yīng)便于養(yǎng)護(hù)。
    15.批的劃分原則:
    (1)固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    如采用分次混合,經(jīng)驗(yàn)證,在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    (2)液體制劑、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
    16.生產(chǎn)中所需貴細(xì)、毒性藥材、中藥飲片,須按規(guī)定監(jiān)控投料,并有記錄。
    17.中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)采取以下防止交叉污染和混淆的措施:
    (1)中藥材不能直接接觸地面。
    (2)含有毒性藥材的藥品生產(chǎn)操作,應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施。
    (3)揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水,用過(guò)的水不得用于洗滌其它藥材。不同的藥材不宜在一起洗滌。
    (4)洗滌及切制后的藥材和炮制品不得露天干燥。
    18.中藥材、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法應(yīng)以不改變質(zhì)量為原則。
    19.中藥材、中藥飲片清洗、浸潤(rùn)、提取工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)。
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